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AI算出新冠解方- 陽明交大發現比瑞德西韋強數十倍的潛力藥

新冠病毒肆虐全球,台灣不僅防疫有成,在智慧醫療戰疫也傳出捷報!由國立陽明交通大學生物科技學院院長楊進木教授帶領的團隊,透過人工智慧及大數據找出四款具有抑制新冠病毒活性效果的潛力老藥,三款成果已發表於國際頂尖期刊《美國化學學會月刊:奈米領域(ACS Nano)》。另外,一款藥目前經細胞及動物實驗顯示藥效比先前多國寄予厚望的藥物瑞德西韋強數十倍,為治療新冠肺炎帶來一線曙光。

陽明交大23日舉行AI算出新冠解方- 陽明交大發現比瑞德西韋強數十倍的潛力藥記者會,貴賓合影留念。

林奇宏校長表示在新冠病毒蔓延全球時,陽明交大立即組成跨校、跨領域具有國際競爭力的智慧動態系統生物與藥物開發團隊,透過人工智慧及大數據方法,從全球已在使用的大量藥物中篩出巴色匹韋(Boceprevir)、特拉匹韋(Telaprevir)、奈非那韋(Nelfinavir),以及其中一種抗發炎舊藥(JMY206),有望作為治療新冠肺炎之新用。除可大幅降低資金,更能夠省下新藥上市前的一至數年臨床試驗時間,快速投入醫療第一線,及時搶救更多人命,也縮短患者住院時間,減少醫護、其他病患感染風險。這也是台灣搶佔全球抗疫戰領先地位的最佳策略。

楊進木院長表示,開發團隊實現了「一條龍」整合,從智慧計算、細胞實驗到動物實驗一手包辦。團隊成員包含陽明交大、台大、中央研究院、興大及國防醫學院預防醫學研究所(台灣唯一具備P4等級病毒實驗室),可說是國內頂尖研發力量的大型整合。由陽明交大智慧藥物發展團隊博士生Nikhil Pathak倪齊歐、許彥超、許農育及陳筠媞,透過人工智慧及大數據的方法,模擬宿主受病毒感染後的體內細胞變化機制,並比對全球超過250份已公開的冠狀病毒主要蛋白酶3D構造圖像,發現新冠病毒侵入人體細胞的關鍵蛋白質具有6種可能的動態結構,鎖定了蛋白酶的罩門,在三個月內找到具有抑制新冠病毒活性效果的潛力藥物,包括抗C型肝炎病毒藥物巴色匹韋(Boceprevir)、特拉匹韋(Telaprevir)及抗愛滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)。另外,其中一款藥(JMY206),經細胞實驗發現抑制新冠病毒效果比瑞德西韋強數十倍,動物實驗也證實治療效果,是有潛力的抗新冠病毒口服藥物。

圖說:陽明交大智慧藥物發展團隊博士倪齊歐(Dr. Nikhil Pathak)、陳筠媞博士生、楊進木院長、許彥超博士生及許農育博士生。

在本次攜手合作中,中研院生物化學所梁博煌研究員、中興大學獸醫系郭致榮副教授進行蛋白酶的活性測試、陽明交大藥物科學院院長康照洲,國防醫學院預醫所團隊(洪乙仁所長、謝博軒博士、黃志恆博士及張聿秀博士)及臺灣大學醫學檢驗暨生物技術學系張淑媛教授進行多次細胞實驗驗證,部分成果已發表於國際頂尖期刊《ACS Nano》。希望這些成果能提升台灣在生技醫藥上的研究,加速台灣醫藥臨床需求與產業的發展。

陽明交大以研究成果具體支持抗「疫」行動,近期有發表於國際頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications)的蕭育源副教授結構生物學團隊,成功純化出新冠病毒的Nsp14蛋白酶(病毒複製與感染所必需酶),並預期使用結構基礎藥物設計方法開發其抑制劑,嘗試利用小分子抑制劑來阻止病毒複製。黃琤副教授病毒藥物研發團隊,開發創新抗病毒中草藥篩選平台,發現兒茶素等成分,有效用於預防冠狀病毒感染及保健。林志生教授由美國The Jackson Laboratory引進K18-hACE2小鼠,並成功配種、繁殖建立安全新冠病毒之小鼠模式,希望盡快找出具臨床價值的口服藥物,與台灣一起打下成功的戰「疫」。

這些研究工作經費與設施由教育部高等教育深耕計畫-智慧型藥物與智能生物裝置研究中心、科技部人工智慧計畫-人工智慧技術暨全幅健康照護聯合研究中心、科技部防疫科學研究中心計畫、陽明交通大學生物科技學院、陽明交通大學生資中心、國衛院整合型計畫共同支持。

參考網站: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c07383#
https://www.nature.com/articles/s41467-020-20853-2

APE1 distinguishes DNA substrates in exonucleolytic cleavage by induced space-filling

蕭育源教授研究團隊發表研究成果於 Nature communications

連結: https://www.nature.com/articles/s41467-020-20853-2

Abstract

The exonuclease activity of Apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 (APE1) is responsible for processing matched/mismatched terminus in various DNA repair pathways and for removing nucleoside analogs associated with drug resistance. To fill in the gap of structural basis for exonucleolytic cleavage, we determine the APE1-dsDNA complex structures displaying end-binding. As an exonuclease, APE1 does not show base preference but can distinguish dsDNAs with different structural features. Integration with assaying enzyme activity and binding affinity for a variety of substrates reveals for the first time that both endonucleolytic and exonucleolytic cleavage can be understood by an induced space-filling model. Binding dsDNA induces RM (Arg176 and Met269) bridge that defines a long and narrow product pocket for exquisite machinery of substrate selection. Our study paves the way to comprehend end-processing of dsDNA in the cell and the drug resistance relating to APE1.

本院分醫所蕭育源副教授主導結構生物學團隊釐清癌症相關蛋白APE1剪切DNA的分子機制

國立陽明交通大學生物科技學院結構生物學團隊利用X-ray蛋白質晶體學方法,解析APE1蛋白質與DNA的複合物結構,了解人體中APE1蛋白質的活性如何被癌細胞利用,藉此修復因藥物而受損之癌細胞DNA,進而對DNA破壞類型的抗癌藥物產生抗藥性,未來若能夠利用結構基礎藥物設計(Structure-based drug design)來阻斷APE1的活性,將可解決部分癌細胞的抗藥性問題。

這項耗時三年完成的研究工作由生科院分醫所蕭育源副教授主導、實驗由博士生劉東璋、碩士生林俊廷、郭鎧瑋與大學專題生張楷成共同執行,與生資所朱智瑋教授共同合作。這個由陽明交通大學生物科技學院獨立完成的突破性成果已發表於國際頂尖期刊《自然通訊》(Nature Communications),獲高度關注。此論文可至此網址下載:https://www.nature.com/articles/s41467-020-20853-2

APE1蛋白質具有氧化還原、DNA內部剪切及DNA外側剪切能力,分別與癌細胞的增生以及抗藥性相關。部分抗癌藥物可藉由損壞癌細胞的DNA或直接嵌入癌細胞的DNA中阻斷癌細胞DNA複製來殺死癌細胞;而癌細胞亦可能利用APE1的DNA修復能力以及外側剪切活性來修補癌細胞的DNA或移除嵌入DNA中的抗癌藥物而使得部分抗癌藥物失效。然而APE1蛋白質的DNA外側剪切活性的作用機轉並未明瞭,也因此陽明交大結構生物學研究團隊利用X-ray蛋白質晶體學方法,解析出數種APE1-DNA複合體結構,輔以酵素活性分析,系統性的建構出APE1的DNA外側剪切活性分子機制,確實了解APE1蛋白質如何對DNA進行剪切。未來可依據這些APE1的蛋白質結構開發小分子抑制劑,對抗癌細胞的抗藥性問題。

這項研究工作經費與設施由科技部年輕學者養成計畫-哥倫布計畫、陽明交通大學生物科技學院、智慧型藥物與智能生物裝置研究中心、智能動態系統生物中心、高雄醫學大學新藥開發暨價創研究中心和國家同步輻射中心共同支持。蕭育源副教授表示除了年輕學者養成計畫為主要經費支持之外,由陽明交通大學的生物科技學院所提供的硬體,如新落成的生醫大樓賢齊館,以及陽明交通大學兩個研究中心所提供的研究鍵結與儀器設施更是促成此研究成果的主要推手,相信合校後的陽明交通大學一定會有更良好的研究產出。

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